Unveiling altered CD8 T-cell metabolism and homeostatic proliferation behind a low CD4/CD8 ratio in ART-suppressed HIV individuals with normal CD4 recovery

Abstract

Background: People living with chronic HIV (PLWH) show immune dysfunction, despite viral suppression and normal CD4 recovery, particularly those with low CD4/CD8 ratios. Subjacent cellular alterations of such a reliable marker of clinical progression remain elusive.

Methods: Categorization by CD4/CD8 ratio after three year of therapy (R < 0.8/R > 1.2, n = 28/n = 24) and post-hoc reclassification by nadir-CD4 (N ≤ 350/N > 350) were performed in PLWH achieving viral suppression and CD4 ≥ 500. CD4 T cell–associated viral reservoir, as well as metabolism-related gene expression, glucose uptake ability, relative telomere length (RTL), and thymic output for CD4 and CD8 T cells, were determined.

Results: Patients with a CD4/CD8 ratio < 0.8 exhibited reduced CD8 T-cell glucose uptake ability after stimulation (p = 0.007) and trends to shorter RTL (p = 0.093) and to larger CD4-associated viral reservoir (p = 0.068) than R > 1.2. Differently, patients with nadir ≤350 exhibited altered CD4 and CD8 T-cell expression of metabolism-related genes, although no differences in glucose uptake ability, and shorter RTL in both cell subsets, but similar viral reservoir to patients with nadir >350. Remarkably, viral reservoir and both CD4 and CD8 thymic output showed inverse associations (r = −0.623, p = 0.01 and r = −0.661, p = 0.038, respectively).

Conclusion: A low CD4/CD8 ratio in chronic PLWH stands on a larger viral reservoir in CD4 T cells and metabolic alterations in CD8 T cells, probably related to its exhaustion and compromised effector functionality, and thymic output could contribute to such alterations. Patients with lower nadir-CD4 showed a resting-like CD4 phenotype and a metabolically active CD8 subset, without further viral reservoir extension. Persistence of low CD4/CD8 ratio and low nadir-CD4 counts seems to rely on different immune damage.

Antecedentes: Las personas que viven con el VIH crónico presentan disfunción inmunitaria, a pesar de la supresión viral y la recuperación normal de CD4, en particular aquellas con bajos cocientes CD4/CD8. Las alteraciones celulares subyacentes de este marcador fiable de progresión clínica aún no se comprenden del todo.

Métodos: Se realizó una categorización por cociente CD4/CD8 después de tres años de terapia (R < 0,8/R > 1,2, n = 28/ n = 24) y una reclasificación post hoc por nadir-CD4 ( N ≤ 350/ N > 350) en personas con VIH que lograron la supresión viral y CD4 ≥ 500. Se determinó el reservorio viral asociado a las células T CD4, así como la expresión génica relacionada con el metabolismo, la capacidad de captación de glucosa, la longitud relativa de los telómeros (LRT) y la producción tímica para las células T CD4 y CD8.

Resultados: Los pacientes con una relación CD4/CD8 < 0,8 mostraron una menor capacidad de captación de glucosa por las células T CD8 tras la estimulación ( p = 0,007) y una tendencia a una menor longitud tímica relativa ( p = 0,093) y a un mayor reservorio viral asociado a CD4 ( p = 0,068) que aquellos con una relación CD4/CD8 > 1,2. Por otro lado, los pacientes con un nadir ≤ 350 presentaron una expresión alterada de genes relacionados con el metabolismo en las células T CD4 y CD8, aunque sin diferencias en la capacidad de captación de glucosa, y una menor longitud tímica relativa en ambos subconjuntos celulares, pero un reservorio viral similar al de los pacientes con un nadir > 350. Cabe destacar que el reservorio viral y la producción tímica de CD4 y CD8 mostraron correlaciones inversas ( r = −0,623, p = 0,01 y r = −0,661, p = 0,038, respectivamente).

Conclusión: Una baja proporción CD4/CD8 en personas con VIH crónico se asocia a un mayor reservorio viral en las células T CD4 y a alteraciones metabólicas en las células T CD8, probablemente relacionadas con su agotamiento y la disminución de su función efectora. La actividad tímica podría contribuir a dichas alteraciones. Los pacientes con un nadir de CD4 bajo mostraron un fenotipo de CD4 en reposo y una subpoblación de CD8 metabólicamente activa, sin mayor extensión del reservorio viral. La persistencia de una baja proporción CD4/CD8 y un recuento bajo de CD4 en el nadir parecen depender de diferentes tipos de daño inmunológico.